Międzynarodowy Instytut Mechanizmów i Maszyn Molekularnych PAN uzyskał dotację z Unii Europejskiej na projekt FENG.02.02-IP.05-0081/25 “5’HAK – nowa, oparta na małych RNA technologia przeciwko wirusom RNA o ujemnej polarności genomu”.

Celem nadrzędnym projektu jest opracowanie nowej klasy cząsteczek, będących kandydatami na leki przeciwko wirusom posiadającym segmentowany genom RNA o ujemnej polarności nici – tj. pandemicznym i sezonowym wirusom grypy, jak również patogennym bunyawirusom.

Pandemiczna i sezonowa grypa oraz coraz częstsze infekcje wywoływane tropikalnymi bunyawirusami, stanowią olbrzymie wyzwania
zdrowotne, społeczne i ekonomiczne. Sprawia to, że zapotrzebowanie na nowe leki przeciw grypie jest bardzo duże, a na leki przeciw bunyawirusom fundamentalne. Projekt FirstTeam 5’HAK opiera się na kluczowym i unikatowym dla tej grupy wirusów oddziaływaniu polimerazy z końcem 5′ genomowego RNA. Przyjmuje ono na powierzchni białka strukturę haka, regulującą i aktywującą centrum katalityczne polimerazy. Planujemy na podstawie tego oddziaływania opracować i zaproponować nową, opartą o krótkie RNA, klasę cząstek, która zrewolucjonizuje rynek leków przeciwko tym wirusom. Projekt zakłada kompleksowy i komplementarny przebieg prac. Pierwsze generacje 5’HAK-RNA zaprojektujemy w oparciu o analizę wirusowych sekwencji oraz modelowanie in silico. Stosując preparaty białkowewybranych polimeraz, przeprowadzimy testy przesiewowe, które zidentyfikują RNA wiążące się i inhibujące polimerazy najsilniej. Wyniki te, w powiązaniu ze strukturami cryo-EM, pozwolą na iteratywne i racjonalne ulepszanie projektowanych RNA. Ponadto, firma Lipid Systems przygotuje LNP i liposomy zawierające wybrane 5’HAK-RNA, co umożliwi przetestowanie ich inhibitorowych właściwości w hodowlach komórkowych. Rezultatem projektu FirstTeam 5’HAK będą nowej klasy cząsteczki inhibitorowe, będące kandydatami na leki przeciw grypie i patogennym bunyawirusom.

Projekt FirstTeam 5’HAK wychodzi na przeciw społeczno-ekonomicznym problemom związanym z infekcjami powodowanymi przez wirusy grypy i patogenne bunyawirusy. Niebezpośrednimi, przyszłymi odbiorcami projektu będą pacjenci, lekarze, szpitale i firmy farmaceutyczne. Uzyskane prototypy cząsteczek inhibitorowych będą materiałem wyjściowym do dalszych badań nad ulepszeniem formuły, aż po ewentualne badania przedkliniczne i kliniczne. W związku z tym bezpośrednimi odbiorcami wyników projektu będą polskie i zagraniczne firmy biomedyczne i podmioty typu CRO, które przeprowadziłyby badania farmakokinetyczne, toksykologiczne i potwierdzające aktywność biologiczną w akredytowanych laboratoriach, zgodnie z zasadami GLP.

Wartość projektu: 4.000.000 zł

Wysokość wkładu z Funduszy Europejskich: 4.000.000 zł

—

The International Institute of Molecular Mechanisms and Machines of the Polish Academy of Sciences has received European Union funding for the project FENG.02.02-IP.05-0081/25 “5′HOOK – a novel, small RNA-based technology against negative-strand RNA viruses”.

The overarching goal of the project is to develop a new class of drug candidate molecules targeting viruses with a segmented, negative-sense RNA genome – i.e. pandemic and seasonal influenza viruses and pathogenic bunyaviruses.

Pandemic and seasonal influenza, as well as the increasingly frequent infections caused by tropical bunyaviruses, pose enormous health, social, and economic challenges. Therfore, the demand for new influenza drugs is extremely high, and for bunyavirus therapeutics fundamental. The FirstTeam 5′HOOK project is based on a key and unique feature of this group of viruses, namely the interaction of their polymerase with the 5′ end of the viral genomic RNA. This short and conserved RNA fragment adopts a hook-like conformation on the polymerase surface, regulating and activating its catalytic center. We aim to use this principle to develop and propose a new class of short RNA-based particles that will revolutionize the antiviral drug market against these pathogens. The project envisions a comprehensive and complementary workflow. The first generations of 5′HOOK-RNAs will be designed using viral sequence analyses and in silico modeling. Using purified protein preparations of selected polymerases, we will conduct screening assays to identify RNA molecules that bind to and inhibit the polymerases most effectively. These results, combined with cryo-EM structures, will lead to iterative and rational optimization of the designed RNAs. In addition, Lipid Systems company will prepare LNPs and liposomes containing selected 5′HOOK-RNAs, enabling evaluation of their inhibitory properties in cell-culture systems. The outcome of the FirstTeam 5′HOOK project will be a new class of inhibitory molecules that will constitute drug candidates against influenza viruses and pathogenic bunyaviruses.

The FirstTeam 5’HAK project addresses the socio-economic problems associated with infections caused by influenza viruses and pathogenic bunyaviruses. The indirect, future beneficiaries of the project will include patients, physicians, hospitals, and pharmaceutical companies. The resulting prototypes of inhibitory molecules will serve as a starting point for further research aimed at improving their formulation, up to and including potential preclinical and clinical studies. Consequently, the direct recipients of the project’s outcomes will be Polish and international biomedical companies and CROs, which would conduct pharmacokinetic, toxicological, and biological-activity confirmation studies in accredited laboratories in accordance with GLP guidelines.

Total project value: 4.000.000 zł

Amount of the contribution from European Funds: 4.000.000 zł